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干细胞的故事——iPSCs未来路在何方?

发表时间: 2018-07-28 17:50:25

作者: 河南中科干细胞基因工程有限公司

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十年,可能是一项技术从出现到迈向应用的过程,也可能是走向死亡的过程。诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,简称iPS细胞或iPSCs)从诞生到今年刚好是十年,笔者不禁想问,未来它会走向何方?


干细胞研究,iPS横空出世

古有秦始皇访遍全国寻求灵药长生不老,今有无数科学家为干细胞竞折腰。



(干细胞具有自我更新与分化能力:图片来自网络)


1959年,美国首次报道体外受精成功,拉开了干细胞研究的帷幕。干细胞学界初期是朝着克隆技术发展的,在这干细胞克隆时代诞生了许多伟大成就:1978年的***例试管婴儿、1996年的多利羊,令世界为之一惊,开始畅想克隆人的时代来临。然而,科学家的野心不止于此,他们发现利用克隆技术能做的有限,于是大家盘算着在实验室中培养出干细胞。1998年,美国威斯康辛州大学Thompson教授宣布从胚胎中成功提取培养出了胚胎干细胞(干细胞中的战斗机,生物体内***强分化能力),这一成就使得他被称为“现代干细胞之父”,这也标志着干细胞时代彻底到来;2000年,科学家将胚胎干细胞在体外分化成功;牙齿、神经、皮肤等组织中相继被发现存在干细胞。


由于这块未被开垦的土地实在是太肥沃了,有料的没料的都想在上面谋些福利。2005年,首尔大学(前身为汉城大学)就职的黄禹锡教授就被啪啪啪打脸了!他发表在***期刊《科学》上的干细胞数据被证实造假,一向高高在上的《科学》杂志不得不向公众道歉,并马上撤回了黄教授的文章。事件造成巨大轰动,全世界各地从事干细胞研究的团队如履薄冰,研究成果被学术界甚至大众强烈质疑。


而在这风雨飘摇的年代,2006年,iPS技术横空出世,给干细胞研究注入了一剂强心针,发明这项技术的是一名叫做山中伸弥的日本科学家。在其成果公布6年以后的2012年,已经功成名就的山中伸弥教授发表了一篇评述,讲述了他和学生高桥和利发现iPS细胞的过程,我们从中可以窥探出隐藏在科学技术背后的故事与力量:


好像冥冥注定般,在山中出生的那一年也就是1962年,英国剑桥大学生物发育学泰斗John Gurdon教授报道了他的研究成果—克隆蛙:将未受精的蛙卵细胞核置换为成年蛙的小肠细胞(一种成体细胞,不具有分化能力)核后,这个处理过的蛙卵分化发育成了蝌蚪(当然,实际实验过程并没有笔者说得这么简单)。这证明了即使是成体细胞,也有可能通过某种机制对它的基因重新编程使其重获生命***初的多能性。1987年,科学家在果蝇实验中发现一种叫做“转录因子”的蛋白质可以将果蝇的成纤维细胞转换为肌细胞,从而证实了转录因子的存在。


“老司机”山中教授在干细胞界耕耘多年,深刻钻研前人成果,脑子里灵光一现,能不能找到这种神奇的“转录因子”重新编程体细胞使它回到***初的胚胎状态呢?


山中教授带领团队开始了寻找转录因子的奇幻之旅。他们***终挑选出24种可能的候选基因,通过层层筛选,到***剩下4种基因-Oct3/4,Sox2,c-Myc和K1f4,我们在此姑且称他们为大O,大S,小c和大K,在下文中他们还会出场。研究团队将四种基因同时引入小鼠成纤维细胞,结果奇迹发生了!成纤维细胞“逆转”成为与胚胎干细胞类似的多能干细胞(实际实验过程也不是笔者说得这么简单)。为了纪念这一伟大的成就,山中教授将这些基因组合以自己的名字命名,出现的多能干细胞则被叫做诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells)即iPS细胞(iPSCs)。


2006年,该成果在世界***学术杂志《细胞》发表。2007年,团队乘胜追击制作出了基于iPS技术的嵌合体小鼠,紧接着更是宣布制作出了人类的iPS细胞。山中教授于2012年因此成就获得诺贝尔奖生理学或医学奖,而当时启迪他开创iPS技术的John Gurdon教授也因为克隆蛙的发现与他分享了这一殊荣。虽然研究的方向不同,两个时代的两位学者却以这种特殊的方式会面了!


至此,干细胞研究***进入iPS时代。作为胚胎干细胞的“姐妹”,iPS细胞具有胚胎干细胞的全能性,可以分化成为人体200多种细胞,在临床细胞治疗方向具有巨大潜力,同时也规避了人们对使用胚胎干细胞争论不休的重大问题--伦理。


从06年这项技术被报道,就如秋风扫落叶般席卷全球各个实验室,全世界的科学家都为之疯狂,包括许多学术界大牛都“缴械投降”转入了iPS研究领域,这其中甚至包括干细胞研究的开山鼻祖John Gurdon教授。


玩儿细胞


截止目前为止,捷报频传,科学家无所不尽其能,干细胞被玩儿坏了。科学家利用iPS技术成功制造出神经元细胞、神经胶质细胞、心血管细胞和原始生殖细胞等多种人体细胞。不仅仅是可以诱导出正常的多能干细胞,2008年,哈佛大学George Daley实验室采用这项技术将10种不同遗传病患者病人的皮肤细胞转变为iPS细胞。因为iPS细胞携带病人原有皮肤基因进行表达,这些细胞可以用来分析疾病机制和研究潜在的新治疗方法,证明了iPS技术将在建立疾病模型、药物筛选等方面发挥重要作用。更绝的是,同年,Melton教授团队报道了他们利用转录因子组合,跳过多能干细胞直接将小鼠胰腺内分泌细胞转化为外分泌细胞。与此同时,中国科学团队也是敢为人先,为这项技术做出了巨大贡献:2009年,中国科学院动物研究所周琪研究员领导的研究组和来自上海交通大学医学院曾凡一教授领导的研究组利用iPS技术培育出了一只名叫“小小”的小鼠,他们利用3株iPS细胞系获得了共计27个活体小鼠,有的甚至繁殖了后代,从而在世界上***次证明了iPS细胞的全能性。iPS 被世界各大研究机构、团队把玩得出神入化的例子举不胜数,大家好像都发现了这片新大陆能够带来的机会……


未来路在何方


一切看起来很完美,剧情到这里就应该结束了,从此iPS和人类过上了幸福健康的生活,各种疾病被这种技术治愈……


但是iPS技术却面临致癌、免疫排斥反应等诸多问题:


在2012年山中教授获得诺奖的那一年,日本的高桥雅代医生,与山中教授合作开始了iPS技术临床研究。这也是10年时间中,***个iPS临床试验。高桥医生团队用患有老年性黄斑病变的病人身上提取皮肤细胞,将他们转化成了可供治疗的视网膜色素上皮细胞,在2014年成功移植到一名70岁的患者右眼中。术后,这名患者眼部黄斑病变停止,重获了光明。然后,在做第二例患者时被发现iPS细胞和其诱导形成的视网膜色素上皮有两个位点发生了突变,为了避免不良反应,临床试验在2015年被叫停。直到现在,高桥医生仍在等待获得政府批准重新开始实验。


从07年到现在已经过去十年,iPS技术不断进化,但其伴随的几个问题一直阻碍这项技术走向临床应用,毕竟科学技术有没有临床应用价值才是大众所期待的。如果某天iPS技术真的能用到临床的话,它应该是临床推荐中***复杂的动态化治疗手段,期待这***的到来。


干细胞的故事——iPSCs未来路在何方?
十年,可能是一项技术从出现到迈向应用的过程,也可能是走向死亡的过程。诱导性多能干细胞(induced pluripotent stem cells,简称iPS细胞或iPSCs)从诞生到今年刚好是十年,笔者不禁想问,未来它会走向何方?
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